Asegura el científico hellinero, Juan Carlos Izpisúa Belmonte
Foto: Izpisúa Belmonte at work /
CHRISTIE HEMM KLOK
La revista MIT Techlogy Rewiew, editada por el Instituto Technological de Massachusetts, publica una larga, larguísima, entrevista que la periodista y escritora Erika Hayasaki, realiza al científico hellinero, Juan Carlos Izpisúa Belmonte, que por su interés reproducimos para nuestros lectores.
Así la titula:
¿Ha encontrado este científico, Juan Carlos Izpisúa Belmonte, finalmente la fuente de la juventud?
Editar el epigenoma, que activa y desactiva nuestros genes, podría ser el “elixir de la vida”
El ratón negro en la pantalla se desploma sobre su vientre, encorvado, parpadeando pero inmóvil. Sus órganos están fallando. Parece estar a días de la muerte. Tiene progeria, una enfermedad de envejecimiento acelerado, causada por una mutación genética. Solo tiene tres meses.
Estoy en el laboratorio de Juan Carlos Izpisúa Belmonte, un español que trabaja en el Laboratorio de Expresión Génica en el Instituto Salk de Estudios Biológicos de San Diego, y que luego me muestra algo difícil de creer. Es el mismo ratón, vivo y activo, después de haber sido tratado con una mezcla de reversión de edad. “Se rejuvenece por completo”, me dice Izpisúa Belmonte con una sonrisa traviesa. “Si miras dentro, obviamente, todos los órganos, todas las células son más jóvenes”.
Izpisúa Belmonte, un científico astuto y de voz suave, tiene acceso a un poder inconcebible. Parece que estos ratones han bebido de una fuente de juventud. Izpisúa Belmonte puede rejuvenecer el envejecimiento y la muerte de los animales. Él puede rebobinar el tiempo. Pero tan rápido como me sorprende, pone un freno a la emoción. El tratamiento rejuvenecedor utilizado en los ratones fue tan potente que murieron después de tres o cuatro días por mal funcionamiento celular o desarrollaron tumores que los mataron más tarde. Una sobredosis de juventud, se podría llamar.
La poderosa herramienta que los investigadores aplicaron al ratón se llama “reprogramación”. Es una forma de restablecer las llamadas marcas epigenéticas del cuerpo: interruptores químicos en una célula que determinan cuáles de sus genes están activados y cuáles están desactivados. Borre estas marcas y una célula puede olvidar si alguna vez fue una piel o una célula ósea, y volver a un estado embrionario mucho más primitivo. La técnica es utilizada frecuentemente por los laboratorios para fabricar células madre. Pero Izpisúa Belmonte está a la vanguardia de los científicos que desean aplicar la reprogramación a animales enteros y, si pueden controlarlo con precisión, a los cuerpos humanos.
Izpisúa Belmonte cree que la reprogramación epigenética puede ser un “elixir de la vida” que extenderá significativamente la vida humana. La esperanza de vida ha aumentado más del doble en el mundo desarrollado en los últimos dos siglos. Gracias a las vacunas infantiles, cinturones de seguridad, etc., más personas que nunca llegan a la vejez natural. Pero hay un límite en cuanto a la vida de alguien, lo que Izpisúa Belmonte dice es porque nuestros cuerpos se desgastan debido a la inevitable descomposición y deterioro. “Envejecer”, escribe, “no es más que aberraciones moleculares que ocurren a nivel celular”. Es, dice, una guerra con la entropía que ningún individuo ha ganado jamás.
“Creo que el niño que vivirá hasta 130 años ya está con nosotros. Él ya ha nacido. Estoy convencido”
Pero cada generación ofrece nuevas posibilidades, ya que el epigenoma se restablece durante la reproducción cuando se forma un nuevo embrión. La clonación también aprovecha la reprogramación: un ternero clonado de un toro adulto contiene el mismo ADN que el padre, recién actualizado. En ambos casos, la descendencia nace sin las “aberraciones” acumuladas a las que se refiere Izpisúa Belmonte.
Lo que propone Izpisúa Belmonte es ir un paso mejor aún, y revertir las aberraciones relacionadas con el envejecimiento sin tener que crear un nuevo individuo. Entre estos se encuentran los cambios en nuestras marcas epigenéticas: grupos químicos llamados histonas y marcas de metilación, que envuelven el ADN de una célula y funcionan como interruptores de activación / desactivación de genes. La acumulación de estos cambios hace que las células funcionen de manera menos eficiente a medida que envejecemos, y algunos científicos, incluido Izpisúa Belmonte, piensan que podrían ser parte de por qué envejecemos en primer lugar. Si es así, revertir estos cambios epigenéticos a través de la reprogramación puede permitirnos revertir el envejecimiento mismo.
Izpisúa Belmonte advierte que los ajustes epigenéticos no “te harán vivir para siempre”, pero podrían retrasar tu fecha de vencimiento. Como él lo ve, no hay razón para pensar que no podemos extender la vida humana por otros 30 a 50 años, al menos. “Creo que el niño que vivirá hasta 130 años ya está con nosotros”, dice Izpisúa Belmonte. “Él ya ha nacido. Estoy convencido.”
Factores juveniles
El tratamiento que Izpisúa Belmonte le dio a sus ratones se basa en un descubrimiento ganador del Nobel por el científico japonés de células madre Shinya Yamanaka. A partir de 2006, Yamanaka demostró cómo agregando solo cuatro proteínas a las células adultas humanas podría reprogramarlas para que se vean y actúen como las de un embrión recién formado. Estas proteínas, llamadas factores de Yamanaka, funcionan limpiando las marcas epigenéticas en una célula, dándole un nuevo comienzo.
“Retrocedió en el tiempo”, dice Izpisúa Belmonte. Todas las marcas de metilación, esos interruptores epigenéticos, “se borran”, agrega. “Entonces estás comenzando la vida otra vez”. Incluso las células de la piel de centenarios, según los científicos, pueden rebobinarse en un estado primitivo y juvenil. Las células reprogramadas artificialmente se denominan células madre pluripotentes inducidas, o IPSC. Al igual que las células madre en los embriones, pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo (piel, hueso, músculo, etc.) si reciben las señales químicas correctas.
Para muchos científicos, el descubrimiento de Yamanaka fue prometedor principalmente como una forma de fabricar tejido de reemplazo para usar en nuevos tipos de tratamientos de trasplante. En Japón, los investigadores comenzaron un esfuerzo para reprogramar las células de una mujer japonesa en sus 80 años con una enfermedad cegadora, degeneración macular. Pudieron tomar una muestra de sus células, devolverlas a un estado embrionario con los factores de Yamanaka y luego dirigirlas a convertirse en células retinianas. En 2014, la mujer se convirtió en la primera persona en recibir un trasplante de ese tejido hecho en laboratorio. No hizo que su visión fuera más nítida, pero sí informó que era “más brillante” y dejó de deteriorarse.
Sin embargo, antes de eso, los investigadores del Centro Nacional de Investigación del Cáncer de España ya habían llevado la tecnología en una nueva dirección cuando estudiaron ratones cuyos genomas albergaban copias adicionales de los factores de Yamanaka. Al encenderlos, demostraron que la reprogramación celular podría ocurrir dentro de un cuerpo animal adulto, no solo en un plato de laboratorio.
El experimento sugirió una forma completamente nueva de medicina. Potencialmente, podría rejuvenecer todo el cuerpo de una persona. Pero también subrayó los peligros. Elimine demasiadas marcas de metilación y otras huellas del epigenoma y “sus células básicamente pierden su identidad”, dice Pradeep Reddy, investigador del personal de Salk que trabajó en estos experimentos con Izpisúa Belmonte. “Estás borrando su memoria”. Estas pizarras celulares en blanco pueden convertirse en una célula madura y funcional, o en una que nunca desarrolle la capacidad de realizar su tarea designada. También puede convertirse en una célula cancerosa.
Es por eso que los ratones que vi en el laboratorio de Izpisúa Belmonte eran propensos a desarrollar tumores. Demostró que la reprogramación celular realmente había ocurrido dentro de sus cuerpos, pero los resultados generalmente eran fatales.
Izpisúa Belmonte creía que podría haber una manera de dar a los ratones una dosis menos letal de reprogramación. Se inspiró en las salamandras, que pueden volver a crecer un brazo o una cola. Los investigadores aún tienen que determinar exactamente cómo los anfibios hacen esto, pero una teoría es que sucede a través de un proceso de reinicio epigenético similar a lo que logran los factores de Yamanaka, aunque de alcance más limitado. Con las salamandras, sus células “retroceden un poco” en el tiempo, dice Izpisúa Belmonte.
¿Se podría hacer lo mismo con un animal entero? ¿Podría ser rejuvenecido lo suficiente?
En 2016, el equipo ideó una forma de rebobinar parcialmente las células en ratones con progeria. Modificaron genéticamente a los ratones para producir los factores de Yamanaka en sus cuerpos, tal como lo habían hecho los investigadores españoles; pero esta vez, los ratones producirían esos factores solo cuando se les administre un antibiótico, doxiciclina.
En el laboratorio de Izpisúa Belmonte, a algunos ratones se les permitió beber agua que contenía doxiciclina continuamente. En otro experimento, otros lo obtuvieron solo por dos días de cada siete. “Cuando se les da … doxiciclina, comienza la expresión de los genes”, explica Reddy. “En el momento en que lo eliminas, la expresión de los genes se detiene. Puedes encenderlo o apagarlo fácilmente”.
Los ratones que bebieron más, como el que me mostró Izpisúa Belmonte, murieron rápidamente. Pero los ratones que bebieron una dosis limitada no desarrollaron tumores. En cambio, se volvieron más robustos físicamente, sus riñones y bazos funcionaron mejor y sus corazones bombearon más fuerte.
En total, los ratones tratados también vivieron un 30% más que sus compañeros de camada. “Ese fue el beneficio”, dice Izpisúa Belmonte. “No matamos al ratón. No generamos tumores, pero tenemos nuestro rejuvenecimiento”.
Fuente de la juventud
Cuando Izpisúa Belmonte publicó su informe en la revista Cell, describiendo los ratones rejuvenecidos, a algunos les pareció que Ponce de León finalmente había visto la fuente de la juventud. “Creo que el trabajo de Izpisúa Belmonte despertó a mucha gente”, dice Michael West, CEO de AgeX, que está buscando una tecnología de reversión del envejecimiento similar. “De repente, todos los líderes en la investigación del envejecimiento son como, ‘Dios mío, esto podría funcionar en el cuerpo humano’“.
Para West, la tecnología ofrece la posibilidad de que los humanos, como las salamandras, puedan regenerar tejidos u órganos dañados. “Los humanos también tenemos esa habilidad, cuando nos estamos formando”, dice. “Entonces, si podemos despertar esos caminos… ¡guau!”
Para otros, sin embargo, la evidencia del rejuvenecimiento está claramente en su infancia. Jan Vijg, presidente del departamento de genética del Colegio de Medicina Albert Einstein en la ciudad de Nueva York, dice que el envejecimiento consiste en “cientos de procesos diferentes” para los que es poco probable que haya soluciones simples. Teóricamente, cree, la ciencia puede “crear procesos que sean tan poderosos que podrían anular a todos los demás”. Pero agrega: “No lo sabemos en este momento”.
Una duda aún más amplia es si los cambios epigenéticos que Izpisúa Belmonte está revirtiendo en su laboratorio son realmente la causa del envejecimiento o simplemente un signo de ello, el equivalente a las arrugas en el envejecimiento de la piel. Si es así, el tratamiento de Izpisúa Belmonte podría ser como alisar las arrugas, un efecto puramente cosmético. “No tenemos forma de saberlo, y realmente no hay evidencia que diga que la metilación del ADN está causando que estas células envejezcan”, dice John Greall otro profesor de Einstein. La noción de que “si cambio esas metilaciones de ADN, estaré influyendo en el envejecimiento”, dice, “tiene banderas rojas por todas partes”.
Otra pregunta fundamental se cierne sobre los hallazgos de Izpisúa Belmonte: aunque logró rejuvenecer a los ratones con progeria, no lo ha hecho en animales de edad normal. La progeria es una enfermedad debido a una sola mutación de ADN. El envejecimiento natural es mucho más complejo, dice Vittorio Sebastiano, profesor asistente en el Instituto Stanford de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa. ¿Funcionaría la técnica de rejuvenecimiento en animales envejecidos naturalmente y en células humanas? Él dice que la investigación de Izpisúa Belmonte hasta el momento deja esa pregunta crucial sin respuesta.
El equipo de Izpisúa Belmonte está trabajando para responderlo. Se están realizando experimentos para rejuvenecer a los ratones normales. Pero debido a que los ratones normales viven hasta dos años y medio, mientras que los que tienen progeria viven tres meses, la evidencia tarda más en reunirse. “Y si tenemos que modificar cualquier condición experimental”, dice Reddy, “entonces todo el ciclo tendrá que repetirse”.
Edad de edición
El rejuvenecimiento mayorista, entonces, todavía está lejos, si es que alguna vez llegará. Pero versiones más limitadas del mismo, dirigidas a ciertas enfermedades del envejecimiento, podrían estar disponibles en unos pocos años.
Si los factores de Yamanaka son como una pistola de dispersión que elimina todas las marcas epigenéticas asociadas con el envejecimiento, las técnicas que ahora se desarrollan en Salk y en otros laboratorios son más como rifles de francotirador. El objetivo es permitir a los investigadores desactivar un gen específico que causa una enfermedad, o activar otro gen que pueda aliviarlo.
Hsin-Kai Liao y Fumiyuki Hatanaka pasaron cuatro años en el laboratorio de Izpisúa Belmonte adaptando CRISPR-Cas9, el famoso sistema de “edición” de ADN, para actuar como una perilla de control de volumen. Mientras que el CRISPR original permite a los investigadores eliminar un gen no deseado, la herramienta adaptada les permite dejar el código genético intacto pero determinar si un gen está activado o desactivado.
El laboratorio ha probado esta herramienta en ratones con distrofia muscular, que carecen de un gen que es crucial para mantener el músculo. Usando el editor de epigenomas, los investigadores aumentaron la producción de otro gen que puede desempeñar un papel sustituto. Los ratones que trataron obtuvieron mejores resultados en las pruebas de agarre y sus músculos “se habían vuelto mucho más grandes”, recuerda Liao.
Otro resultado de este tipo vino más allá del campus de Salk, en la Universidad de California, Irvine. El investigador Marcelo Wood afirma que la activación de un solo gen en ratones viejos mejora su memoria en una prueba que involucra objetos en movimiento. “Restauramos la función de memoria a largo plazo en esos animales”, fue Wood, quien publicó los resultados en Nature Communications. Después de que se elimina un solo bloqueo epigenético, dice Wood, “los genes para la memoria, todos se activan. Ahora ese animal codifica perfectamente esa información directamente en la memoria a largo plazo”.
“Creo que retroceder el reloj es una forma apropiada de explicarlo”.
Del mismo modo, los investigadores de la Universidad de Duke han desarrollado una técnica de edición epigenética (aún no probada en animales) para bajar el volumen de un gen implicado en la enfermedad de Parkinson. Otro equipo de Duke redujo los niveles de colesterol en ratones al desactivar un gen que lo regula. El laboratorio de Izpisúa Belmonte, además de experimentar con la distrofia muscular, ha trabajado para reducir los síntomas de diabetes, enfermedad renal y la pérdida de cartílago óseo, todo utilizando métodos similares.
Es probable que las primeras pruebas en humanos de estas técnicas sucedan en los próximos años. Dos empresas que buscan la tecnología son AgeX y Turn Biotechnologies, una startup cofundada por Sebastiano de Stanford. AgeX, dice West, su CEO, está buscando atacar los tejidos del corazón, mientras que Turn, según Sebastiano, comenzará buscando la aprobación regulatoria para probar tratamientos para la osteoartritis y la pérdida muscular relacionada con el envejecimiento.
Mientras tanto, GenuCure, una compañía de biotecnología fundada por Ilir Dubova, un ex investigador de Salk, está recaudando fondos para buscar una idea para rejuvenecer el cartílago. La compañía tiene un “cóctel”, dice Dubova, que se inyectará en la cápsula de la rodilla de las personas con osteoartritis, tal vez una o dos veces al año. Tal tratamiento podría reemplazar las costosas cirugías de reemplazo de rodilla.
“Después de la inyección, estos … genes que fueron silenciados debido al envejecimiento se activarían, gracias a nuestra brujería, y comenzarían el proceso de rejuvenecimiento del tejido”, dice Dubova. “Creo que retroceder el reloj es una forma apropiada de explicarlo”.
